Hughes została zaprzysiężona jako podsekretarz stanu ds. dyplomacji w randze ambasadora we wrześniu 2005 roku. Jej zadaniem miała być zmiana negatywnego wizerunku USA po inwazji na Irak, jaki wytworzył się za granicą. - Z wielkim żalem ogłaszam, że Karen Hughes podała się do dymisji - powiedziała amerykańska sekretarz stanu Condoleezza Rice, dodając, że Hughes odchodzi ze względów rodzinnych. Również rzeczniczka Białego Domu Dana Perino podała, że pani Hughes uzasadnia rezygnację ze stanowiska pragnieniem poświęcenia więcej czasu rodzinie. Pochodząca tak jak prezydent z Teksasu, Hughes doradzała mu również na początku jego kadencji. W latach 1977-1984 pracowała jako dziennikarka telewizyjna.