Kardynał Sodano w pierwszych latach swojego kapłaństwa pełnił funkcję duszpasterza młodzieży. Pracował również jako wykładowca teologii dogmatycznej w seminarium w Asti. W 1959 r. za zaproszenie arcybiskupa Angela Dell'Acquę przyjechał do Watykanu, by rozpocząć służbę w korpusie dyplomatycznym Stolicy Apostolskiej. Sodano to też były dziekan Kolegium Kardynalskiego oraz były wieloletni i najbliższy współpracownik św. Jana Pawła II jako sekretarz stanu Stolicy Apostolskiej. Urząd ten pełnił także przez ponad rok pontyfikatu Benedykta XVI, do września 2006. Po wyborze Ratzingera na kolejnego papieża w 2005 r. został dziekanem kolegium kardynalskiego i kardynałem biskupem Ostii. Funkcję tę objął po nowym papieżu. W 2019 roku papież Franciszek przyjął jego rezygnację z funkcji dziekana Kolegium Kardynalskiego. W tym samym roku, 21 grudnia, przeszedł na emeryturę.