Mondale w 1964 r. został senatorem z Minnesoty, zastępując Huberta Humphreya, który został wiceprezydentem. Dwa lata później został wybrany na pełną kadencję i odnowił mandat w wyborach w 1972 r. W 1976 r. został wiceprezydentem USA, wybrany na to stanowisko przez kandydata Partii Demokratycznej Jimmy'ego Cartera, który wygrał wybory. Cztery lata później musiał opuścić urząd, gdy prezydentem został republikanin Ronald Reagan. W 1984 r. Mondale walczył o prezydenturę ze starającym się o reelekcję Reaganem. Poniósł jedną z najbardziej dotkliwych porażek w historii amerykańskich kampanii prezydenckich, bowiem przegrał w 49 stanach. Większość uzyskał tylko w rodzinnej Minnesocie oraz w Dystrykcie Kolumbii. Za kadencji Billa Clintona, w latach 1993-1996, był ambasadorem USA w Japonii.