Pierwszą wielką rolę zagrała w 1966 roku w komediodramacie Francisa Forda Coppoli "Jesteś już mężczyzną". Trzy lata później Karen Black wystąpiła w kultowym filmie "Swobodny jeździec" Dennisa Hoppera. Dwa Złote Globy przyniosły jej role w dramacie muzycznym "Pięć łatwych utworów" (1970)Boba Rafelsona i w melodramacie "Wielki Gatsby" (1974) Jacka Claytona. Za pierwszy z tych filmów była także nominowana do Oscara. Później zagrała m.in. w "Porcie lotniczym 1975" i "Intrydze rodzinnej". Od 1987 roku jej mężem, czwartym z kolei, był reżyser i producent filmowy Stephen Eckelberry.