Od czasu studiów prawniczych był zaangażowany w działalność opozycyjną przeciwko dyktaturze Antonio Salazara. Do lat 50. związany z Portugalską Partią Komunistyczną. Już jako adwokat bronił opozycjonistów w procesach politycznych, był między innymi prawnikiem generała Humberta Delgado, niezależnego kandydata w wyborach prezydenckich w 1958 roku, zamordowanego kilka lat później. Za działalność polityczną Soares spędził w więzieniu w sumie blisko trzy lata. W 1968 roku bez procesu został zesłany na Wyspę Świętego Tomasza. Do kraju powrócił w 1974 roku - po zwycięstwie bezkrwawej rewolucji goździków, która zakończyła trwający prawie pół wieku okres faszyzującej dyktatury.Od lat 70. Soares był między innymi ministrem spraw zagranicznych i ministrem bez teki oraz posłem czterech kadencji. Trzy razy pełnił funkcję premiera - w latach 1976-1978 i 1983-1985, a dwukrotnie został wybrany na prezydenta Portugalii, sprawując urząd od 1986 do 1996 roku. Trzy lata później w wyborach z listy Partii Socjalistycznej uzyskał mandat posła do Parlamentu Europejskiego, który pełnił do 2004 roku. Był członkiem frakcji socjalistycznej oraz Komisji Spraw Zagranicznych, Praw Człowieka, Wspólnego Bezpieczeństwa i Polityki Obronnej. W 2006 roku bez powodzenia startował w wyborach prezydenckich.Po odejściu z urzędu prezydenta był zaangażowany w działalność fundacji swojego imienia, wiele lat kierował także Fundacją Portugalia-Afryka. Pod koniec życia dał się poznać jako bezkompromisowy komentator wydarzeń społecznych i politycznych. Dwa lata temu w sondażu Uniwersytetu Katolickiego Mario Soares został uznany za najważniejszą osobistość ostatnich 40-tu lat w Portugalii.