Urodził się 29 czerwca 1944 roku w Lakewood, w stanie Ohio. W wieku 12. lat wstąpił do St. Fidelis Minor Seminary in Herman - szkoły dla uczniów, zastanawiających się nad wstąpieniem do zakonu franciszkanów. W 1965 roku, w wieku 21. lat złożył śluby w Zakonie Braci Mniejszych Kapucynów i przyjął imię Sean. Następnie wyjechał na Wyspę Wielkanocną, należącą do Chile. Święcenia kapłańskie przyjął 29 sierpnia 1970 roku. Studiował w Szkole Kapucynów w Waszyngtonie i na Katolickim Uniwersytecie Ameryki, którego w latach 1969-1973 był profesorem. W latach 70. sprawowanie pieczę nad Hiszpańskim Centrum Katolickim, zapewniającym imigrantom pomoc w zakresie opieki medycznej, edukacji i prawa, które zostało ufundowane przez Archidiecezję Waszyngtonu. W 1984 roku Jan Paweł II mianował go biskupem pomocniczym diecezji Saint Thomas, będącej dystryktem Wysp Dziewiczych Stanów Zjednoczonych. Rok później objął funkcję biskupa Saint Thomas. W tym czasie pracował z bezdomnymi, a także otworzył ośrodek dla chorych na AIDS. W 2003 roku rozpoczął posługę jako biskup Bostonu. Trzy lata później kardynał O'Malley został członkiem Kongregacji do spraw Duchowieństwa i do spraw Instytutów Życia Konsekrowanego i Stowarzyszeń Życia Apostolskiego w Kurii Rzymskiej, a potem Papieskiej Rady Rodziny. Od 2006 roku prowadzi blog, w którym raz na tydzień komentuje bieżące wydarzenia z życia Kościoła.Jest jedynym członkiem Zakonu Braci Mniejszych Kapucynów w Kolegium Kardynalskim.