Urodził się 18 listopada 1943 roku w Buenos Aires. Po ukończeniu studiów humanistycznych, filozoficznych i teologicznych w tamtejszym seminarium duchownym, uzyskał licencjat z teologii na argentyńskim Uniwersytecie Katolickim. 2 grudnia 1967 przyjął święcenia kapłańskie z rąk przyszłego kardynała Juana Carlosa Aramburu, którego był później osobistym sekretarzem. W 1970 roku rozpoczął studia z prawa kanonicznego na Papieskim Uniwersytecie Gregoriańskim w Rzymie i uzyskał doktorat. Studiował też w Papieskiej Akademii Kościelnej. W 1974 został sekretarzem nuncjatury apostolskiej obejmującej Madagaskar i Mauritius. W 1977 roku podjął pracę w Sekretariacie Stanu jako sekretarz substytuta, a w 1989-tym został radcą nuncjatury apostolskiej w USA. W tym samym czasie jako drugi stały obserwator Stolicy Apostolskiej przy Organizacji Państw Amerykańskich uczestniczył w zgromadzeniach plenarnych tej organizacji. 2 kwietnia 1992 roku Jan Paweł II mianował go asesorem do spraw ogólnych Sekretariatu Stanu. W 1997 został arcybiskupem tytularnym Aemona i nuncjuszem apostolskim w Wenezueli. Święcenia biskupie przyjął 11 października 1997 z rąk sekretarza stanu kardynała Angelo Sodano. W marcu 2000 roku został nuncjuszem apostolskim w Meksyku, a 15 września - substytutem do spraw ogólnych Sekretariatu Stanu. Właśnie w tej roli poinformował świat o śmierci papieża Polaka, choć zgodnie z prawem powinien to zrobić wikariusz diecezji rzymskiej - kardynał Camillo Ruini. 9 czerwca 2007 roku papież Benedykt XVI mianował arcybiskupa Sandriego prefektem Kongregacji do spraw Kościołów Wschodnich. Następnie podczas konsystorza 24 listopada 2007 został kardynałem. To on podał wiadomość o śmierci Jana Pawła II na placu św. Piotra w Watykanie, 2 kwietnia 2005 roku. Był wtedy substytutem Stolicy Apostolskiej do spraw ogólnych, czyli odpowiednikiem premiera. Po latach podkreślił, że było to "bardzo trudne, chyba trudniejsze, niż w wypadku innych papieży". Z blisko 40. lat posługi w watykańskiej dyplomacji ponad 25 kardynał Sandri przepracował na różnych stanowiskach w samym Watykanie, między innymi jako regens Prefektury Domu Papieskiego i asesor spraw ogólnych. Z zagranicznych placówek dyplomatycznych przebywał na Madagaskarze i w Stanach Zjednoczonych. Sakrę biskupią otrzymał w 1997 roku jako nuncjusz w Wenezueli. Po trzech latach został nuncjuszem w Meksyku, jednak funkcję tę pełnił niecałe pół roku, gdyż Jan Paweł II mianował go w Watykanie substytutem spraw ogólnych. W 2007 roku arcybiskup Leonardo Sandri został kardynałem. Za wybitne zasługi w działalności publicznej na rzecz rozwijania współpracy między Polską i Watykanem w 2009 roku kardynał Leonardo Sandri został odznaczony Krzyżem Komandorskim Orderu Zasługi Rzeczypospolitej Polskiej.