Zanim otwarto muzeum, gmach był przytułkiem, szpitalem dla ubogich, centrum praktyk medycznych, a podczas wojny domowej więzieniem, w którym dokonywano egzekucji. Pod fundamentami budynku znaleziono setki czaszek i tysiące kości. Ponieważ strażnicy odmawiali pracy w nocy, bo bali się krzyków i hałasów, poproszono o pomoc specjalistów. "Widzieliśmy, jak nocą jeździły windy towarowe, mimo że były odłączone od dopływu prądu" - opowiadała Paloma Navarrete, specjalistka od badań zjawisk paranormalnych. Jedna z teorii głosi, że po budynku nocami błądzi duch Pabla Picassa. Do niewytłumaczalnych zdarzeń doszło po przeniesieniu do Muzeum Królowej Zofii słynnej "Guerniki". Malarz ma być niezadowolony, bo wolał, żeby jego obraz pozostał w Cason del Buen Retiro, gdzie wisiał od początku lat 70.