W listopadzie 2002 roku Piotr Krzystek został powołany na wiceprezydenta Szczecina. Jako zastępca Mariana Jurczyka odpowiadał za gospodarkę nieruchomościami, mieszkalnictwo oraz administrację budowlaną. Funkcję pełnił do sierpnia 2004 roku, a następnie został prezesem Stowarzyszenia Gmin Polskich Euroregionu Pomerania (do 2007 roku).
W listopadzie 2006 roku jako
bezpartyjny kandydat z ramienia Platformy Obywatelskiej, zwyciężył w drugiej turze wyborów samorządowych na urząd prezydenta Szczecina. Po wyborach został członkiem PO, jednak w konsekwencji braku poparcia ze strony partii
w kolejnych wyborach samorządowych zawiesił swoje członkostwo, a w listopadzie 2010 roku
ostatecznie z niego zrezygnował.
W 2010 roku powołał własny komitet pod nazwą Szczecin dla Pokoleń w wyniku współpracy ze Stronnictwem Konserwatywno-Ludowym na czas wyborów samorządowych. W rezultacie uzyskał reelekcję w drugiej turze.
W 2014 roku został po raz trzeci wybrany na prezydenta Szczecina, startując jako niezależny kandydat i pokonując konkurenta w drugiej turze.
W 2015 roku został jednym z założycieli komitetu wyborczego Bronisława Komorowskiego w wyborach prezydenckich
W 2018 roku po raz czwarty uzyskał reelekcję na urząd prezydenta Szczecina - ponownie w drugiej turze - tym razem startując w wyborach samorządowych jako lider komitetu "Bezpartyjni", który uzyskał trzy mandaty w sejmiku województwa zachodniopomorskiego. W 2018 r. uzyskał poparcie 100 465 szczecinian (78,22 proc. głosów).
Piotr Krzystek znalazł się później wśród założycieli Ogólnopolskiej Koalicji Samorządowej.
Piotr Krzystek - wybory samorządowe 2024
Piotr Krzystek został
prezydentem Szczecina na piątą kadencję. Piotr Krzystek
zwyciężył w pierwszej turze wyborów samorządowych 7 kwietnia 2024 r. , uzyskując 60,43 procent głosów. Głosowało na niego
80 881 wyborców.Piotr Krzystek, kandydujący z listy Koalicja Samorządowa Szczecin OK Samorząd,
pokonał Zbigniewa Boguckiego z PiS, który uzyskał 26,96 proc. głosów, a także
Bogdana Jaroszewicza z Lewicy, na którego zagłosowało 8,7 proc. wyborców oraz
Dariusza Olecha z Konfederacji i Bezpartyjnych Samorządowców (3,92 proc.).
Piotr Krzystek stawiał sobie w kampanii wyborczej za cel m.in. uczynienie z wyspy Łasztownia nowego serca miasta. Przed wyborami zapowiadał, że jego pierwsza decyzja po ponownym zaprzysiężeniu na urząd prezydenta Szczecina będzie dotyczyć chęci odkupienia za złotówkę terenów należących do Portu Rybackiego Gryf. Pytany o największe wyzwania wymienił m.in. budowę Mostu Kłodnego.
Piotr Krzystek - kontrowersje
W 2008 r. Centralne Biuro Antykorupcyjne sformułowało zarzut, że Piotr Krzystek wykupił w latach 1999-2003 mieszkanie komunalne. W czasie, gdy był dyrektorem Urzędu Wojewódzkiego, wojewoda zachodniopomorski Władysław Lisewski przyznał mu prawo najmu tego lokalu. Mieszkanie, którego wartość została oszacowana na 100 tys. zł zostało wykupione przez Piotra krzystka w 2000 r. za 32 tys. zł, co stanowiło około 17,5 proc. jego wartości.
Sąd Okręgowy w Szczecinie w 2009 roku wydał orzeczenie, w którym stwierdził, że Piotr Krzystek wykupił lokal bez podstawy prawnej i nakazał jego zwrot. Piotr Krzystek nie odwoływał się.
Piotr Krzystek - życie prywatne
Piotr Krzystek ma żonę Małgorzatę (od 2024 r. jest z nią w separacji). Mają troje dzieci.
Pasją samorządowca są tenis i żeglarstwo. Piotr Krzystek deklaruje się jako katolik.