Arcybiskupem wielkiej diecezji Chicago, liczącej ponad 2 miliony wiernych, został z nominacji Jana Pawła II w 1997 roku. Rok później polski papież mianował go kardynałem. W 2001 roku kardynał George wygłosił rekolekcje wielkopostne dla Jana Pawła II i Kurii Rzymskiej. W 2007 roku został przewodniczącym Konferencji Episkopatu Stanów Zjednoczonych. Funkcję tę pełnił przez 3 lata. Arcybiskupem Chicago był do 2014 roku. Nazywany był "amerykańskim Ratzingerem" , gdyż uważano go za największego intelektualistę wśród amerykańskich hierarchów. Zajmował zawsze bardzo kategoryczne stanowisko w kwestiach nauczania Kościoła i był, jak przypominają watykaniści, zawsze bardzo uważnie słuchany i szanowany zarówno przez wiernych, jak i przeciwników. Cieszył się wielkim autorytetem i był strategiem batalii amerykańskich biskupów z administracją prezydenta Baracka Obamy w takich kwestiach, jak antykoncepcja i aborcja. Amerykańscy watykaniści podkreślają, że kardynał George będzie wspominany jako reprezentant linii zerowej tolerancji wobec pedofilii w Kościele, ale również jako ten dostojnik, który sam z opóźnieniem zareagował na sygnały dotyczące głośnego przypadku księdza, sprawcy wykorzystywania nieletnich. Potem złożył w jego sprawie zeznania.