Jego najsłynniejsza powieść to "Lot nad kukułczym gniazdem". Opisany w niej szpital psychiatryczny odczytywano jako metaforę stosunku amerykańskiego społeczeństwa do wszelkiego typu odmieńców. Po studiach teatrologicznych pod koniec lat 50. zgłosił się do badań nad środkami halucynogennymi. Testowano na nim m.in. LSD. Potem pracował w szpitalu jako salowy. W 1963 r. na podstawie tych doświadczeń napisał "Lot...". Książka odniosła ogromny sukces, podobnie jak późniejszy film Milosza Formana z Jackiem Nicholsonem w roli głównej. Po opublikowaniu drugiej powieści "Sometimes A Great Notion" (1964) Kesey na dłuższy czas porzucił pisarstwo i zaangażował się w ruch dzieci-kwiatów. Przemierzał Amerykę wymalowanym autobusem i zakładał komuny hipisowskie. Opublikował jeszcze pięć książek, m.in. "Skrzynkę demona".