Na Międzynarodową Stację Kosmiczną ISS prom dostarczy stały moduł wielozadaniowy, dzięki któremu stacja zyska więcej miejsca do magazynowania i przeprowadzania eksperymentów. Drugim ważnym elementem będzie platforma, udostępniająca miejsce do mocowania dużego sprzętu. Ponadto na stację ISS zostanie dostarczony humanoidalny robot. W celu instalacji nowych elementów astronauci dwukrotnie wyjdą w przestrzeń kosmiczną. Na pokładzie Discovery w kosmos poleci sześcioro astronautów: Steven W. Lindley (dowódca), Eric A. Boe, Michael R. Barratt, Stephen G. Bowen, Nicole P. Scott, Alvin Drew. Bowen zastąpił astronautę Tima Koprę, który doznał kontuzji w wypadku rowerowym w styczniu. Amerykańska agencja kosmiczna NASA w środę zdecydowała o zielonym świetle dla czwartkowego startu. Wahadłowiec miał wystartować już dużo wcześniej, ale na początku listopada odwołano start z powodu problemów ze zbiornikami paliwa. Misja STS-133 będzie ostatnim lotem wahadłowca Discovery, który podróżował najwięcej ze wszystkich promów kosmicznych. W swój pierwszy lot wystartował 30 sierpnia 1984 r. Licząc z zapowiadaną ostatnią misją, będzie miał w swoim dorobku 39 lotów. Nazwę Discovery otrzymał na cześć jednego ze statków brytyjskiego odkrywcy Jamesa Cooka, odbywającego podróże po Oceanie Spokojnym pod koniec XVIII wieku.