Warszawskie getto było największym spośród założonych przez Niemców. Jak podają Barbara Engelking i Jacek Leociak w książce "Getto warszawskie. Przewodnik po nieistniejącym mieście", według spisu dokonanego na rozkaz władz niemieckich przez Judenrat w październiku 1939 roku w Warszawie przebywało ok. 360 tys. Żydów. Ich liczba zwiększyła się po zarządzeniu wydanym 30 października 1939 roku przez Heinricha Himmlera, które nakazywało przesiedlenie ludności polskiej i żydowskiej do Generalnego Gubernatorstwa z ziem włączonych do Rzeszy. W jego wyniku od listopada 1939 do października 1940 roku do Warszawy przybyło ok. 90 tys. Żydów. Mimo iż liczba mieszkańców getta na skutek wysokiej śmiertelności i ucieczek pozornie malała, to kolejne migracje wciąż zagęszczały zaludnienie. Od stycznia do marca 1941 roku do getta przybyło ok. 50 tys. Żydów z zachodniej części dystryktu warszawskiego. Wtedy też liczba mieszkańców getta osiągnęła maksimum, sięgając ok. 460 tys. Przebywający tam Żydzi żyli w strasznych warunkach. Marek Stok tak opisywał warszawskie getto w zimie 1941 r.: "Tysiące nędzarzy, żebraków stale biwakuje na ulicy. Upiorne postacie w brudnych łachmanach, szmatach, wychudzone twarze o rozgorączkowanych oczach i spuchniętych z głodu nogach. Są wszędzie. Na podwórkach, na chodnikach, pod murami i na jezdniach, zawodzą, krzyczą, proszą o jałmużnę. Nie można przejść dłuższego odcinka ulicami, by nie spotkać trupów ludzkich. Leży trup w łachmanach na chodniku, a ludzie spiesznie, starając się nie patrzeć, przechodzą obok, aż jakaś litościwa dusza przykryje go gazetami". 22 lipca 1942 roku naziści przystąpili do akcji wysiedleńczej w getcie warszawskim, w którym przebywało wówczas ok. 380 tys. Żydów. W ciągu dwóch miesięcy wywieziono do Treblinki i zagazowano 300 tys. osób. W Warszawie pozostało ok. 60 tys. osób narodowości żydowskiej, z czego połowa nielegalnie. 20 tys. przedostało się na "aryjską" stronę miasta. Uświadomienie sobie, iż naziści dążą do całkowitej eksterminacji Żydów, zmieniło charakter żydowskiego ruchu oporu. 28 lipca 1942 roku w warszawskim getcie utworzono pierwszą Żydowską Organizację Bojową (ŻOB), którą 15 października 1942 roku rozszerzono o kolejne ugrupowania. Założycielami ŻOB byli działacze młodzieżowych organizacji m.in. Icchak Cukierman, Cywia Lubetkin, Mordechaj Tanenbaum i Josef Kapłan. Komendantem ŻOB został Mordechaj Anielewicz. Organizacja liczyła ok. 500 członków, nawiązała kontakt z polskim podziemiem (Komenda Główna AK) i planowała stawianie oporu Niemcom w czasie kolejnych akcji wysiedleńczych. Poza ŻOB w getcie działał także Żydowski Związek Wojskowy (ŻŻW), który powstał pod koniec 1939 roku z inicjatywy środowiska Żydów, byłych żołnierzy WP. Na jego czele stanął Paweł Frenkel. W czasie powstania głównym oddziałem ŻZW dowodził kpt. Mieczysław (Dawid) Apfelbaum. Od początku istnienia ŻZW utrzymywał kontakty z polskim podziemiem. Jesienią 1942 roku liczył ok. 250 członków i w porównaniu z ŻOB był lepiej uzbrojony. Próby połączenia ŻOB i ŻZW nie powiodły się, ale podczas powstania w kwietniu 1943 roku organizacje współpracowały ze sobą. Zakres ich działań i rola odegrana w trakcie walk do dzisiaj budzą jednak dyskusje. Podstawowym problem żydowskich bojowników był brak broni. Niewielkie dostawy od polskiego podziemia nie wystarczały. Starano się więc różnymi sposobami zdobywać broń po "aryjskiej" stronie i dostarczać ją na teren getta. W podziemnych wytwórniach produkowano butelki zapalające, szklane bańki wypełnione kwasem siarkowym i granaty. Jesienią 1942 roku na terenie getta mieszkańcy zaczęli budować tunele, bunkry i schrony. Większość z nich nie miała już złudzeń co do niemieckich planów i zdawała sobie sprawę, że ludność wywożona z getta jest mordowana. Do pierwszego wystąpienia zbrojnego doszło w getcie 18 stycznia 1943 roku, kiedy wkroczyły do niego oddziały niemieckie mające deportować do Treblinki 8 tys. Żydów. Tym razem jednak Niemcy napotkali zbrojny opór członków ŻOB. W ciągu czterech dni nierównej walki poległo kilkuset Żydów. Naziści wywieźli w tym czasie ok. 4 tys. osób, ale potem akcja została przerwana. Walki wybuchły na nowo rankiem 19 kwietnia 1943 roku, kiedy 850 żołnierzy Waffen-SS, uzbrojonych w karabiny maszynowe, miotacze płomieni, działka, wozy pancerne i czołgi wkroczyło na teren getta bramą od strony Nalewek. Zostali tam zaatakowani przez żydowskich powstańców, którzy w pierwszym starciu odnieśli sukces. Po południu tego samego dnia, liczniejsze i lepiej uzbrojone oddziały niemieckie ponownie wkroczyły na teren getta. Dowodził nimi gen. SS Juergen Stroop. W walkach wzięło udział ok. tysiąca słabo uzbrojonych powstańców. Niemcy przeciwstawili im ponad 2 tys. żołnierzy Wehrmachtu, SS oraz pomocniczych oddziałów ukraińskich, litewskich i łotewskich. Przeciwko powstańcom użyto pojazdów opancerzonych, artylerii, a także lotnictwa. Przez blisko miesiąc warszawskie getto prowadziło bój z wojskami niemieckimi. Najcięższe walki toczyły się w rejonie ul. Zamenhoffa i Nalewek oraz na pl. Muranowskim. Niemcy systematycznie posuwali się w głąb getta. Paląc i niszcząc dom po domu zmuszali ludność cywilną do opuszczania bunkrów i schronów.