W tym samym 1648 r., w którym skończyła się wojna nazwana później trzydziestoletnią, wokół Rzeczpospolitej zaczął się zaciskać złowrogi pierścień śmierci, mogący doprowadzić do jej całkowitego zniknięcia z politycznej mapy Europy. Wybuch powstania Chmielnickiego zapoczątkował cykl zmagań z kolejnymi przeciwnikami, trwający aż do pokoju oliwskiego (1660 r.). Stąd też cały ten okres można śmiało nazwać polską wojną dwunastoletnią. Osobiste krzywdy, jakich Chmielnicki doznał był od podstarościego czehryńskiego Daniela Czaplińskiego, stanowiły tylko iskrę, która podpaliła beczkę prochu, którą była Ukraina w przeddzień kolejnego buntu Kozaków. Spośród wielu czynników wymieńmy najpierw niezadowolenie starszyzny kozackiej, której nie dopuszczono do przywilejów szlacheckich. Towarzyszyło temu podwyższenie wymiaru pańszczyzny, zwłaszcza na zachodniej Ukrainie. Magnaci częstokroć nie uznawali przywilejów stanowych drobnej szlachty, również i tę warstwę zmuszając do pracy w latyfundiach. Nastroje nienawiści podsycała Cerkiew, popadająca w częste konflikty ze zwolennikami unii. Wojnę polsko-kozacką rozpoczęła klęska pod Piławcami (we wrześniu 1648 r.), gdzie armia regularna (a nie pospolite ruszenie, jak zwykło się pisać) i chorągwie magnackie po krótkim starciu uszły z pola bitwy wraz z całym dowództwem. Piławce otworzyły serię krwawych zmagań przerywanych krótko trwającymi rozejmami i ugodami, których żadna ze stron nie miała zamiaru dochowywać. Po każdym zwycięstwie brała górę partia domagająca się twardej polityki wobec Kozaczyzny, po każdej klęsce natomiast zyskiwało na popularności stronnictwo umiarkowane, z wojewodą bracławskim Adamem Kisielem i kanclerzem Jerzym Ossolińskim na czele, skłonne do pewnych ustępstw na rzecz Chmielnickiego. Ten zresztą przestał się podpisywać jako starszy wojska zaporoskiego, ale ogłosił hetmanem, pierwszym w dziejach Ukrainy. Szali zwycięstwa nie przechyliła ani bohaterska obrona Zbaraża, którą swym piórem unieśmiertelnił był Henryk Sienkiewicz, ani też trzydniowa bitwa pod Beresteczkiem (28-30 czerwca 1651 r.). Dowodzonym przez Jana Kazimierza wojskom Rzeczpospolitej udało się tam odnieść zdecydowane zwycięstwo nad połączonymi siłami tatarsko-kozackimi. Dwulicowe i chwiejne stanowisko wyznających islam sojuszników nie pozwalało Chmielnickiemu na uzyskanie decydujących rozstrzygnięć. Ugoda perejasławska Obie strony szukały potężnych sprzymierzeńców. Stronie polskiej, oficjalnie przecież mieniącej się przedmurzem chrześcijaństwa, inna religia wyznawana przez Tatarów nie przeszkadzała we wchodzeniu z nimi w sojusze. Natomiast hetman kozacki od dłuższego czasu poszukiwał zbliżenia z Moskwą, do której słał liczne poselstwa. Ukoronował je układ rosyjsko-kozacki, zawarty w styczniu 1654 r. w Perejasławiu. Car Aleksy Michajłowicz, żądny rewanżu za straty terytorialne poniesione w trakcie poprzednich wojen z Rzeczpospolitą, ujrzał w tym układzie sposobność do wyrównania rachunków. Już w październiku 1653 r. sobór ziemski powziął uchwałę o przyłączeniu Ukrainy do Rosji. Ludność ukraińska bowiem (z wyjątkiem części starszyzny kozackiej, niektórych przedstawicieli szlachty oraz grupy wyższego duchowieństwa) widziała w Rosji państwo bliskie jej wyznaniem i językiem; do polskiej strony stracono zaś zaufanie.